Imperial Commissar (imperialcommiss) wrote,
Imperial Commissar
imperialcommiss

Category:

Генетический мусор скрывал кодирующий участок


Генетикам придется пересматривать механизмы работы ДНК. Одна из последовательностей, которая относилась к некодирующим (мусорным) участкам, оказалась замешана в синтез одного из важнейших белков человеческого организма.

Большая часть человеческого генома состоит из некодирующей или, как ее иначе называют, мусорной ДНК. Эта часть нуклеотидной последовательности присутствует в хромосомах, но не несет никакой информации. При считывании «генетического шифра» специальные ферменты вырезают некодирующие участки из первичной копии ДНК. Далее уже другие ферменты склеивают значимые последовательности нуклеотидов в мРНК, с которой как с матрицы (из-за чего она и получила название матричной) и синтезируются белки.

Как правило, такие некодирующие последовательности (интроны) располагаются стационарно — между функциональными участками ДНК (экзонами). Но есть и мобильные некодирующие нуклеотиды, которые перемещаются по геному и периодически вклиниваются в гены, вызывая хромосомные перестройки и мутации.

Инфицированный геном

Геном человека более чем на 40% состоит из различных мобильных генетических последовательностей — ретротранспозонов. Причем среди генетических путешественников есть и эндогенные (внутренние) ретровирусы, которые заражают человеческую ДНК. Они хранят информацию в РНК и вопреки привычной схеме ДНК → РНК → белок ретровирусы передают генетическую информацию в обратном направлении. Вирусная ДНК синтезируется на основе РНК и после встраивается в геном человека. Таким способом вирусная ДНК получает «вид на жительство» в генетическом сообществе и вместе с человеческими генами передается из поколения в поколение.

По словам ученых, не стоит пугаться таких вирусов — около 8% человеческого генома состоит из «заразной» ДНК. Да и подхватил человек эту генетическую «инфекцию» достаточно давно — десятки миллионов лет назад и до сих пор жив. Более того, возможно, что именно благодаря таким генетическим вирусам произошли наиболее значимые эволюционные изменения и преобразования.

Оставшиеся 32% генетического мобильного мусора приходятся на три «семейства» нуклеотидных последовательностей различной длины и с различной степенью повторов — LINE, SINE и LTR. Ученые уверены, что большинство ретротранспозонов как минимум не приносят никакой пользы человеческому геному, а в некоторых случаях еще и причиняют вред. Одним словом, большая часть генетического мусора по праву называется «мусором». Эти предположения утвердились еще больше после того, как Малон (Malone CD) и Хэннон (Hannon GJ) в 2009 году опубликовали статью Small RNAs as guardians of the genome в журнале Cell. По результатам исследования они описали молекулярный механизм, с помощью которого «хозяйская» клетка подавляет любые попытки ретротранспозонов проявить активность.

Функциональный мусор

Тем не менее многие генетические вирусы и некодирующие последовательности все-таки оказывают влияние на синтез мРНК и белка соответственно. Многие из них расположены в ничего не значащих (интронных) участках ДНК на расстоянии до нескольких сотен тысяч оснований от гена, с которым они функционально связаны. То есть сразу-то может быть и непонятно, что «мусор» в дальнем уголке хромосомы может каким-либо способом «держаться на связи» с функциональным геном.

Одна из распространенных «мусорных» мобильных нуклеотидных последовательностей — длинный концевой повтор эндогенного ретровируса-9 (ERV-9 LTRs). Этот мобильный генетический элемент был неоднократно замечен в связи с рядом гематологических заболеваний. Он располагается на расстоянии 40−70 тыс. нуклеотидных оснований от генов, которые кодируют фетальную и взрослую формы белка глобина. Интересно то, что ERV-9 LTR взаимодействует не с одним, а почти с десятью человеческими генами, которые находятся неподалеку от генов белка глобина.

В геноме человека и шимпанзе ERV-9 LTR проявляет видимое влияние на функциональную активность эмбриональных и кровяных стволовых клеток. Исследователи из медицинского колледжа Джорджии (Medical College of Georgia) решили проверить, какую роль играет ERV-9 LTR в синтезе «кровяного» белка. Для этого ученые вырастили трансгенных мышей, в геном которых был встроен локус длиной 100 000 пар оснований, содержащий гены белка глобина. Геном трансгенных мышей из экспериментальной группы содержал генетический мусор, а геном мышей из контрольной группы ученые «очистили» от ERV-9 LTR.

И все-таки не хлам

Ученые исследовали хроматин и белки, которые участвуют в реализации генетической информации. Оказалось, что ERV-9 LTR не просто регулирует работу генов фетального и взрослого глобина, а «включает» экспрессию этих генов на конкурентной основе. Исследователи описали молекулярный механизм, при помощи которого ERV-9 LTR создает конкуренцию между двумя видами глобина.

В отсутствие ERV-9 LTR в клетке заметно снижается уровень всех белков, которые участвуют в синтезе взрослого глобина. Известно, что включение в работу генов взрослого глобина автоматически выключает гены фетального глобина и наоборот. В эксперименте ученые еще раз подтвердили это и показали, что основной целью ERV-9 LTR становятся гены взрослого глобина. То есть именно он заставляет гемопоэтические клетки реализовывать закодированную информацию и синтезировать белок для взрослого гемоглобина.

Биологи также проследили за ERV-9 LTR в стволовых клетках крови и в эмбриональных клетках. Оказалось, что наиболее активно ERV-9 LTR проявляется в эритроидных стволовых клетках.

Основываясь на полученных данных, генетики пришли к выводу, что из 4000 копий ERV-9 LTR, которые присутствуют в геноме человека, хотя бы несколько последовательностей не засоряют ДНК, а помогают клеткам выполнять свои функции и дарят некоторые преимущества в конкурентном синтезе белков. Так что теперь генетикам придется пересматривать мусорные части генома, чтобы проверить, не участвуют ли они в уже вроде бы изученных механизмах работы тех или иных генов.

Подробные результаты исследования опубликованы в статье Long-range function of an intergenetic retrotransposon в журнале PNAS.



Подробнее

Ученые столкнулись с загадкой еще в 2001 году, когда начали декодировать геном человека. Функциональных частей в нем нашлось еще меньше, чем предполагалось, раз так в пять. Половина были совершенно бесполезными — нерабочими. Выглядели просто инородными телами. Или казались сломанными. Словом, «мусорные гены». Так стали называть эти непонятные последовательности нуклеотидов. И лишь совсем недавно стало понятно: не мусор это вовсе, а части… различных вирусов. И мы буквально сотканы из них.

— По последним научным данным, наш геном в общей сложности наполовину состоит из ДНК вирусов, — говорит британский доктор Френк Райн, автор нашумевших книг «Вирус Х», «Виролюция» и «Ген судного дня».

Первые на Земле

Вирус — самое простейшее из живущих на планете существ. Настолько простое, что ученые до конца не могут понять, в самом ли деле оно живое. Или только прикидывается.

Возможно, вирусы первыми появились на Земле. Часть их усложнилась до бактерий. Оставшиеся стали проникать в бактерии, привнося и создавая в них разную ДНК. И пошли организмы в рост. Началась эволюция. Вплоть до человека. Есть такая гипотеза.

Проникнув в живую клетку, вирус сооружает кусочек ДНК. И встраивает его в геном клетки хозяина. Далее этот кусочек начинает производить копии. Вирус, внедрившийся со стороны, называют экзогенным. Его потомка в геноме — эндогенным. Такие вирусы и становятся частями организма.

А если вирус попадает в половую клетку — материнскую (яйцеклетку) или отцовскую (сперматозоид), то у него появляются все шансы оказаться в любом месте организма. И во всех клетках. Ведь все они происходят из половых. Вирус также будет передан потомкам вместе с остальным геномом по наследству. Вот таких вирусных участков мы за период своей эволюции и накопили почти половину генома.

Мирное сосуществование

— На самом деле человек — продукт симбиоза, то есть относительно мирного сосуществования собственно человека и вируса, — говорит Френк Райн. — Не будь их, не было бы и нас. Или мы были бы совершенно другими.

Большинство встроившихся «гостей» спят в нашем геноме и почти никак себя не проявляют. По крайней мере ученые пока не обнаруживают результатов их работы. Но деятельность некоторых хорошо видна. Например, благодаря эндогенным вирусам стало возможным зачатие — основа нашего размножения. Иммунологи давно ломали голову, почему T-лимфоциты матери, безжалостно убивающие все чужеродные клетки, так спокойно относятся к чужеродным сперматозоидам будущего отца. А это вирусы постарались — блокировали активность иммунных клеток-сторожей.

Ученые назвали этот процесс, когда встроенный вирус начинает работать на хозяина, «молекулярным одомашниванием». Генетики из Орхусского университета (Дания) доказали: у многих высших обезьян два вируса помогают строить материнскую плаценту. Древние предки «подцепили» их примерно 43 млн. лет назад и успешно «одомашнили».

Вполне возможно, что мы, люди, обязаны нашим сожителям не только жизнью, но и разумом. Ведь у обезьян, даже человекоподобных, эндогенных вирусов в геноме гораздо меньше, чем у нас. Значительно меньше. Кто-то и почему-то их обделил.

Инструменты эволюции

Для дарвинистов вирусы — это инструменты матери природы. С их помощью она доводила одних живых существ до нынешнего совершенства. И приспосабливала к меняющимся условиям окружающей среды. А других убивала. Или не приспосабливала. И они вымирали сами.

Продвинутые креационисты видят в вирусах божественные инструменты, с помощью которых Создателю иногда приходится вносить коррективы в изначальные планы. Вирусами Господь карает и спасает. А как иначе он мог бы вмешаться в сотворенную им жизнь?

Например, известный генетик, руководитель проекта «Геном человека» Френсис Коллинз уверен, что именно Бог организовал эволюцию. И до сих пор ею управляет.

Иными словами, Господь, имея далеко идущие планы создать человека, не собирал его по молекулам. А создал сначала вирусы. А потом организовал дело так, чтобы они сами «сложились» в человека. На это ушло около миллиарда лет. Долго, в нашем понимании. Но у Бога могут быть свои понятия о времени.

Кто тут прав — эволюционисты или креационисты, вряд ли когда-нибудь станет известным. В связи с чем обе стороны примирительно признают: в любом случае — Создатель ли постарался или Природа сама так все устроила, но идея насчет вирусов была гениальной.

Мнения специалистов

Эндогены «очеловечили» обезьяну

Академик РАН, руководитель лаборатории структуры и функций генов человека Евгений Свердлов:

— Когда-то у части популяции нашего с шимпанзе общего предка произошли изменения генома, которые изменили программу развития. И таким образом, представители этой части популяции, а именно от нее произошло человечество, стали задерживаться на более ранней стадии развития — в периоде, когда весь разум настроен на интенсивное обучение. Этому способствовали ретровирусы.

В итоге, когда обезьяны уже самостоятельно охотились и заводили потомство, пралюди все еще хватались за мамкину шерсть и учились-учились-учились. Можно сказать, что по сравнению с другими обезьянами, сразу переходившими к рабочим профессиям, они получали не низшее и даже не среднее, а высшее образование и становились ученой интеллигенцией.

Крошечные творческие натуры

Директор центра по исследованиям вирусов в Калифорнийском университете Люис Виллериал:

— Куда вы ни взглянете, везде будут вирусы. И они, безусловно, играют важнейшую роль в эволюции жизни на Земле. Я бы сказал, что они являются наиболее творческими генетическими организмами из тех, которые мы знаем.

Предки едва не исчезли

Вирусолог, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник Михаил Супотницкий:

— Воспроизводство вирусов в клетках хозяина — очень древний процесс наращивания и усложнения генома. Он сформировался еще у каких-то протоклеточных форм жизни. И потом играл основную роль.

Генетические исследования показывают, что люди нашего вида были на грани вымирания около 70 тысяч лет назад. Тогда их оставалось не более 3 тысяч. Еще ранее, 1,2 миллиона лет назад, численность популяции неизвестного предка современного человека составляла не более 26 тысяч особей. Вполне возможно, что такое резкое сокращение численности человечества было результатом работы ретровирусов. Но не исключено, что именно она и привела к появлению современного человека. Как вида.

А в это время

Бактериофаги поставят на ноги парализованных

Профессор Сенг-Вук Ли из Калифорнийского университета в Беркли (США) полагает, что с помощью вирусов можно восстановить работоспособность нервной ткани. И тем самым лечить больных с повреждениями спинного мозга. Целебными, по мнению ученых, станут так называемые бактериофаги — вирусы, которые поражают только клетки бактерий. Хотя и способны создавать структуры, похожие на ткани в организме животных.

Идея такова: изменить генетический код бактериофага, чтобы он производил необходимые для клетки белки. Например, нейроны. Они-то и займут место поврежденных. Или соединят разорванный спинной мозг.

— Вирусы — умные материалы, — говорит Ли. — Модифицировав геном лишь одного из них, вы получаете колонию из миллиардов таких же фагов, готовых к последующему размножению.

Ученые уже вырастили «вирусные» нейроны в пробирке. Следующая цель — вырастить их внутри живого организма. Для начала в мышах.

Tags: Прогресс
Subscribe

  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your IP address will be recorded 

  • 1 comment